口腔癌细胞来源于正常的口腔黏膜角化上皮。和所有的恶性肿瘤一样，口腔癌的发生是由于DNA突变所造成，而这些突变常常是自发的。当暴露于物理、化学或微生物等致癌因素中时，DNA突变的发生率明显升高。
　　口腔鳞状细胞癌的病因学研究已经广泛开展。在病因学上，有很多促进这类恶性病损发展的危险因素。目前几个重要的致癌因素已经确认，其中烟草和酒精被认为是恶性病损发展过程中最重要的因素。外在的和内在因素在口腔鳞癌发生及发展中可能都有作用。吸烟人群口腔癌的发生率较非吸烟人群高2-12倍，90％的口腔癌患者都曾有吸烟史。吸烟与热刺激两个因素结合，可导致上消化道上皮变性。咀嚼槟榔等混合物能引起口腔粘膜上皮基底细胞分裂活动增加，使口腔癌发病率上升。酒精具有促癌作用，也可作为致癌物的溶剂，促进致癌物进入口腔粘膜。患者自身的遗传易感性加上这种进行性的变性可以表现为肿瘤的抑制基因或致病基因的不同程度表达，从而导致肿瘤的发生。
　　口腔卫生差以及局部的慢性刺激也与口腔癌的发生有一定的关系。口腔卫生习惯差，为细菌或霉菌在口腔内滋生、繁殖创造了条件，从而有利于亚硝胺及其前体的形成。加之口腔炎，一些细胞处于增生状态，对致癌物更敏感，这些原因可能促进口腔癌发生。而牙根或锐利的牙尖、不合适的假牙长期刺激口腔粘膜，也会产生慢性溃疡乃至癌变。
　　研究已经证明某些病毒也可能在口腔癌发生中起作用，尤其是人类乳头瘤病毒（HPV）。研究发现HPV与宫颈癌有着密切的关系，而在口腔癌的研究中也发现了类似的关联。研究表明，在排除其他因素的情况下，口腔HPV感染者发生癌变的几率较未感染者高3.7倍，特别是近年来HPV16与口腔癌变关系的研究显示在西方人群中期相关性更加明显，这可能与其一些生活习惯密切相关。
　　基因突变是造成口腔癌的重要原因。多种物理、化学或微生物的刺激可以激活癌基因或抑制抑癌基因，致癌基因调节异常可以导致功能突变，比如在鳞癌中，转化生长因子α（TGF-α）和真核翻译起始因子4E（eIF4E）就是现已充分研究并被证实上调的两个基因。肿瘤抑制基因中，若两个正常的等位基因都缺失，则会导致这类基因某些重要功能缺失从而使肿瘤抑制基因功能丧失。目前研究最多的肿瘤抑制基因包括P53 和P169。癌的发生往往是由于多个基因突变共同作用的结果，而并非某一单个基因突变引起。目前这方面的研究已经取得了一定的结果。可以预见在不远的将来，对口腔癌的基因治疗将是一个重要的方向。